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     acquérir des images des températures...  

  Image-guided, noninvasive, spatiotemporal control of gene expression
Roel Deckers, Bruno Quesson, Josette Arsaut, Sandrine Eimer, Franck Couillaud, and Chrit T. W. Moonen,
PNAS , January 27, 2009, vol. 106, no. 4 , 1175–1180
 
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  Ultasons focalisés
Suite à la dernière publication de son équipe dans PNAS de janvier 2009 , Chrit Moonen directeur de l'Equipe de Recherche Technologique CNRS 5231 fait le point pour l'INB, des derniers développements de la thermothèrapie . Domaine qui englobe plusieurs systèmes, avec des avancées technologiques et thérapeutiques toutes particulieres pour ce laboratoire bordelais, qui en font un leader de tout premier plan dans ce domaine de recherche de haute technologie.
Chrit Moonen, où en est aujourd’hui l’utilisation de la thermothérapie, ?
est-ce une technologie thérapeutique répandue ?

Les procédés thérapeutiques utilisant l’élévation de la température sont nombreux mais aujourd’hui on utilise les outils de chauffage invasifs (comme la radiofréquence pour l’ablation des tumeurs de foie). Les ultrasons focalisés sont le seul moyen non invasif pour chauffer localement à l’intérieur du corps humain (UF : Ultrasons focalisés)...
Chrit Moonen
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...La thermothérapie par UF est encore loin d’être répandue. Au CHU de Tours il y a un appareil installé qui est d’origine israélienne (InSightec Ltd.) en collaboration avec General Electric, utilisé dans le cadre du traitement de fibromes utérins. Leur technique est un peu similaire, mais il n’y a pas ce contrôle de température très fin que nous avons développé.L’imagerie de température in vivo est le seul moyen de bien contrôler la temperature . Puisque c'est seulement l’IRM qui permet une imagerie de température fiable, notre projet principal est de coupler l’IRM et l’UF. La qualité de l’image IRM est excellente, ce qui permet d’identifier parfaitement la cible et dans notre cas, une fois identifié la cible identifié , nous pouvons pendant que l’on chauffe, acquérir des images des températures, c’est cela la spécialité de notre laboratoire. Nous pouvons faire une boucle d’asservissement, c'est-à-dire obtenir une température choisie là où on le désire. C’est donc la possibilité de chauffer à l’intérieur du corps, partout où les ultrasons peuvent être focalisés.

Connait - on des sites ou cette technologie est mise en pratique ?
Chrit Moonen
Nous travaillons étroitement avec Philips, qui vient d’installer leur premier prototype clinique il y a quatre mois à l’hôpital St André de Bordeaux.
  La première patiente vient d’être traitée dans le cadre d’un fibrome utérin en novembre 2008 sous la direction d’ Hervé Trillaud.

Cette technologie est donc en phase clinique ?
Chrit Moonen
Cette technologie est développée sur la base de nos travaux de laboratoire, maintenant Philips est en train de l’installer dans une dizaine de sites académiques dans le monde entier, avec l’idée d’avoir un accord FDA, et un accord CE, pour qu’ils puissent commercialiser le procédé. Il y a donc plusieurs sites aux USA, mais Bordeaux était la première ville à traiter des patientes suite à nos travaux. En fait, nous avons les deux premiers prototypes de Philips, un installé ici au laboratoire de Bordeaux 2, et un à l’hôpital St André.

A plus long terme quels sont vos objectifs thérapeutiques ?
Chrit Moonen
Le fibrome utérin est un premier pas, ensuite nous visons le domaine cancer. Nous avons une collaboration en route avec l’hôpital Bergonié ou nous avons installé un prototype développé ici pour le traitement des tumeurs du sein (avec une collaboration de longue date avec Jean Palussière, radiologue à Bergonié). Nous avons l’accord du comité d’éthique et de l’Afssaps (Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé).
  Les phases cliniques sont toujours très lourdes, cela prend beaucoup de temps. Nous faisons de la recherche translationnelle, et il n’est pas simple d’arriver en clinique avec de nouvelles méthodes de traitement. Nous avons parlé jusqu’ici d’ablation directe, mais la maîtrise de la température telle que nous l’avons obtenue permet d’envisager d’autres perspectives.




Justement notre article dans PNAS porte donc sur un contrôle spatio temporel de l’expression génique.
A partir du moment où on contrôle la température, que l’on couple un gène thérapeutique à un promoteur sensible à la température, nous pouvons contrôler l’expression de ce gène thérapeutique dans l’espace et le temps. Ce promoteur très connu (HSP 70) est celui que le corps humain utilise en cas de fièvre, le gène s’exprime, et les cellules produisent des protéines protectrices (heat-shock protéin). Pour démontrer la faisabilité de cette technologie (publication PNAS), nous avons simplement agi sur le muscle d’une souris transgénique ou nous avons appliqué les UF dans un petit endroit que l’on à pris pour cible, il s’agissait d’exprimer là un enzyme luciferase afin de pouvoir détecter l’expression avec des méthodes optiques (la bioluminescence).


 

Avez vous d'autres projets en cours ?
Chrit Moonen
La thérapie génique ou thérapie cellulaire permet des applications très variées. Nous avons un programme en route sur les cellules souches, qui peuvent réparer les tissus et se différencier vers des cellules diverses.L’idée est d’exprimer localement des facteurs de différentiation. Si le procédé fonctionne., nous pouvons donc contrôler localement le devenir des ce type de cellules .

Quels sont les problèmes rencontrés avec ces techniques d’ultasons focalisés ?


Chrit Moonen
Vis-à-vis des ultrasons la boite crânienne n’est pas très perméable, la majorité des UF est réfléchie, mais il y a une partie qui traverse. Je suis convaincu qu’il sera possible d’y arriver (et d’autres laboratoires y travaillent comme celui de Mathias Fink à Paris) mais un développement technologique important de guidage par IRM est encore nécessaire.
D’autres problèmes se posent également : nous avons besoin d’avoir une large fenêtre pour focaliser les ultrasons à l’intérieur du corps. Il ne faut pas que le patient, que la cible bouge pendant la transmission d’ultrasons.
Cela pose le problème de suivre les mouvements de la respiration, mais ce sont des inconvénients tout à fait traitables,

  notre laboratoire effectue de nombreuses recherches sur la fiabilité des mesures de températures des organes mobiles, et la faisabilité du tracking de la cible.

En 2004, vous aviez des projets de recherches sur les véhicules nano thermosensibles , où en êtes vous aujourd’hui ?


Chrit Moonen
C’est une technologie complètement en route au laboratoire, nous faisons parti d’un grand projet Européen SonoDrugs* : Nous en sommes un partenaire majeur, avec l’utilisation de nanoparticules sensibles à la température mais aussi à la pression. Pratiquement l’on peut imaginer s’injecter des nanoparticules dans une veine, elles vont se répandre dans tout le corps et très localement, là ou l’on va chauffer ces nanoparticules s’ouvrent et libèrent leurs contenu . On peut donc faire une action thérapeutique sur plusieurs niveaux : expression génique dans le cadre de la thérapie génique et thérapie cellulaire et dépôt local de médicament pour une thérapie pharmaceutique locale!


  Peut on déjà envisager des collaborations avec les équipes ‘neuro » sur le site de Bordeaux ?

Chrit Moonen
Actuellement nous nous trouvons dans le développement technologique et de faisabilité, pour l’instant on utilise des cibles simples , nous ne sommes donc pas
encore en mesure d’intéresser des équipes qui travaillent directement dans la neuro, mais par la suite le potentiel est là.
La prochaine étape pour nous sera de travailler avec des équipes de Toronto, d’Harvard, du NIH, qui ont démontré qu’il était possible de déposer des médicaments dans le cerveau, de passer à travers la BBB**, avec ces techniques d’UF. Donc, je pense que cette technologie à un énorme potentiel dans les neurosciences pour le futur.


*« SonoDrugs » projet qui vise à optimiser l'efficacité thérapeutique et à minimiser les effets secondaires causés par les traitements médicamenteux dans le cas des maladies cardiovasculaires et des cancers, étant, respectivement, la première et deuxième cause de décès dans l'Union européenne (UE). Le projet SonoDrugs réunit au total 15 partenaires du secteur, des centres médicaux universitaires et des institutions universitaires dans toute l'Union européenne et est doté d'un budget de 15,9 millions d'euros)

**Blood Brain Barrier


propos recueillis par Yves Deris le 9 Février 2009

 
   
   
   
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    CNRS UMR 5231