Fraçois Tison Le Professeur François Tison est neurologue clinicien particulièrement impliqué par une écoute quotidienne des patients souffrant de la maladie de Parkinson, cela au sein du département de neurologie de l'Hopital Haut Lévèque à Pessac (CHU de Bordeaux). C'est aussi un scientifique rattaché à l'équipe CNRS "Physiopathologie des syndromes parkinsoniens" de Bertrand Bloch - Erwan Bézard (CNRS umr 5227 JR Cazalets). Unité de recherche de l'Institut des Neurosciences de Bordeaux.
La maladie de Parkinson c'est : 8 000 nouveaux cas par an dont 10% diagnostiqués chez les moins de 45 ans. Aujourd’hui, 6,5 millions de personnes dans le monde et environ 150 000 personnes en France sont atteintes de cette maladie. La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique qui affecte les mouvements volontaires. Les symptômes majeurs sont la lenteur, la raideur des muscles et les tremblements. C’est une maladie très complexe qui peut avoir une forme bénigne ou très handicapante et douloureuse. Il n’y a pas une maladie de Parkinson, mais des maladies de Parkinson. (source AssocMP)
François Tison nous entretient ici des phases avancées de cette maladie.
 
  Molécule de dopamine François Tison qu'en est il aujourd'hui en 2008 du traitement des phases avancées de la Maladie de Parkinson ?
François Tison
Le traitement des phases avancées de la maladie de Parkinson (MP) a longtemps été considéré très décevant. Les temps ont changé et l’on sait maintenant que l’amélioration de la qualité de vie, voire de la survie dans des conditions acceptables, est un défi relevé dans la MP. Ces dernières années ont vu une meilleure prise en charge pharmacologique des fluctuations motrices sous-tendues par le concept de stimulation dopaminergique continue, même si la stimulation cérébrale profonde prends une place prépondérante et que les dyskinésies restent un problème thérapeutique. Des efforts et quelques résultats ont été obtenus sur la prise en charge des signes axiaux tardifs, en particulier de manière non médicamenteuse. Mais c’est dans le domaine des désordres psychiques et cognitifs que les avancées auront été les plus marquantes. 		Affiche Parkinson 2008
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Quelles sont les particularités du traitement des phases tardives de la MP ?

François Tison
Le traitement des phases tardives de la MP et en particulier des fluctuations motrices, combine plus qu’elle n’oppose les données de l’essai thérapeutique et l’expérience . Les essais thérapeutiques ont cependant l’inconvénient de concerner des populations très ciblées et pour des durées souvent limitées, le neurologue devra ainsi confronter ces données à la vie réelle et être toujours attentifs aux effets secondaires émergents .

On sait que la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie, mais qu'aprés quelques années on assiste chez les patients à l'émergence des fluctuations motrices, quel est votre avis sur la stimulation dopaminergique continue (SDC)?

François Tison
Il est généralement admis, même si pas accepté par tous les auteurs, qu’au cours du temps il existe une réduction puis une disparition de la fenêtre thérapeutique entre seuil de l’effet « débloquant « et seuil des dyskinésies. Un concept récent et prévalent, fortement véhiculé par l’industrie pharmaceutique, est qu’une stimulation dopaminergique continue (SDC) permettrait d’exercer un effet favorable sur cette fenêtre thérapeutique.
Ce concept est basé sur le fait que la Stimulation Dopaminergique Continue serait plus physiologique et donc préférable pour réduire les fluctuations . Les bases physiopathologiques sont cependant fragiles même si les données pharmacologiques chez l’animal sont séduisantes. Par contre, ce concept à du mal à franchir l’évidence clinique, la réduction du temps passé « off » sans accentuation ou réduction des dyskinésies est l’exception et est le fait seulement d’études en ouvert sur l’infusion continue d’agonistes comme l’apomorphine et le lisuride ou d’administration continue intraveineuse ou entérale de lévodopa. On aura compris que les fluctuations sont le résultat de phénomènes pharmacodynamiques

  complexes de sensibilisation et de tolérance, chacun pouvant avoir des effets pervers .

Quelles sont les avancées dans la "Stimulation Dopaminergique Continue" en pratique ?

François Tison
Ces dernières années ont vu le développement de médicaments ou stratégies thérapeutiques supposées favoriser la SDC dans les phases tardives de la maladie, en particulier en augmentant la biodisponibilité et la demi-vie et la stabilité des taux sanguins de lévodopa et d’agonites dopaminergiques.
Concernant la lévodopa deux stratégies ont été mises en œuvre : La premiere : bloquer la dégradation enzymatique en augmentant la biodisponibilité : inhibiteur de la COMT par entacapone ou tolcapone, inhibiteur de la MAO : rasagiline (AMM- mais non commercialisée à ce jour) et selegiline, et la seconde proposer une infusion intra duodénale de lévodopa.
Concernant les agonistes, la nouveauté dans le domaine concerne le développement de formulation à libération prolongée. L’innovation concerne aussi la mise à disposition d’agonistes administrables par voie transcutanée en patch, en particulier la rotigotine (AMM mais non commercialisée).

L’attente des patients aux stades avancés de la maladie est forte. L’administration continue concerne aussi l’apomorphine administrable en SC par pompe.

Qu'en est il aujourd'hui du traitement des dyskinésies ?
François Tison
Ces dernières années ont vu beaucoup d’efforts de la recherche pré-clinique et industrielle pour développer des stratégies de traitement des dyskinésies. Il faut bien dire que le transfert de la recherche expérimentale à l’application clinque à été une source d’échecs et de déceptions.
Deux questions dominent : les dyskinésies sont-elles réellement dissociables de l’effet d’amélioration motrice au stade des fluctuations ? Est-il réellement utile de les traiter ?
Dans la réalité clinique la réduction des dyskinésies s’accompagne...
  exceptionnellement d’une préservation de la fonction motrice. Cela a pu être montré avec des degrés divers de preuves par stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (si réduction des doses de dopaminergiques), l’utilisation d’amantadine, dans un essai contrôlé par clozapine. Cet effet peut être obtenu à long terme, selon certaines études contrôlées, par administration SC continue « around the clock » d’apomorphine ou en ouvert chez une proportion de patients traités par infusion intra-duodénale de lévodopa.
La majorité des patients ne sont pas gênés par les dyskinésies, la gène sociale étant cependant souvent plus marquée que la gène physique.

Et les avancées concernant tous les problèmes non moteurs ?

François Tison
Ces dernières années ont vu un intérêt croissant vers les signes non-moteurs survenants au cours de l’évolution de la MP. En effet ils contribuent notablement à l’altération de la qualité de vie dans la maladie, qui est de mieux en mieux prise en charge du point de vue des symptômes moteurs . Les outils (échelles) permettant d’apprécier la sévérité et la fréquence des signes dysautonomiques, les troubles vésico-sphinctériens et sexuels, l’hypersialhorée, la constipation, la douleur et la qualité du sommeil ont fait l’objet de nombreuses recherches et constituent la base de l’essai thérapeutique.
Quelques avancées modifient progressivement notre pratique : meilleure stratégie d’exploration et de traitement des troubles vésicosphinctériens avec médications mieux tolérées, essais contrôlés de qualité sur l’utilisation de médicaments de la dysfonction érectile ex. (silencieuse), de la minodrine dans l’hypotension orthostatique, et de toxine botulique dans l’hypersialhorée etc.
Des avancées encore plus significatives ont été obtenues dans le diagnostic, la nosologie et l’évaluation et le traitement des troubles psychocomportementaux : anxiété, dépression, hallucinations, psychose induite et démence.
 

La clozapine, grâce à 2 essais thérapeutiques contrôlés et maintenant 10 ans d’expérience est une avancée considérable dans le traitement des psychoses hallucinatoires. C’est à mon sens le médicament ayant rendu le plus de service dans les phases tardives de la maladie. Les inhibiteurs de la cholinestérase ont montré un effet sur la démence associée à la maladie de Parkinson . Bien que l’effet soit modeste ce médicament est en train de modifier l’attention porté à ces troubles et leur dépistage dans la pratique quotidienne et ouvre une nouvelle ère dont on espère un développement que l’on aurait difficilement imaginé il y à 10 à 15 ans : le traitement de la démence dans la MP avancée.
Le traitement de la dépression reste curieusement une affaire de pratique malgré son extraordinaire prévalence, en effet elle a fait l’objet de très peu d’essais contrôlés de qualité. Les IRS (Antidépresseurs inhibiteurs spécifiques de recapture de sérotonine )se sont progressivement imposés dans la pratique.

Vos conclusions François Tison ?
Les progrès thérapeutiques et de prise en charge mais aussi dans l’organisation des soins sont réels depuis 10 ans. Ces progrès ont cependant été un peu ternis par des effets secondaires « émergents », en tout cas mieux reconnus des thérapeutiques dopaminergiques : fibroses valvulaires et dérivés ergotés, somnolence diurne excessive et syndrome de dysrégulation dopaminergique . Ils ne sont pas l’apanage du patient parkinsonien avancé, nous les évoquerons cependant car ils ont fait éruption dans notre pratique quotidienne par l’actualité ou le risque médicolégal. Ils nous rappellent cependant la nécessité de rester vigilant, de mieux évaluer nos pratiques et de constamment peser avec le patient le rapport risque/bénéfice de nos actions thérapeutiques .









Com INB / yves deris/ Avril 08