...Il faut d’abord rappeler l’importance du défi médical, social mais aussi économique. L’OMS recense (1998) que ce sont 22% des individus qui ont, à un moment ou à un autre, à souffrir d’une douleur persistante. C’est un coût de 90 milliards/an aux USA pour la prise en charge (globale) des douleurs chroniques qui concernerait 86 millions d’américains (Moskowitz 2002). En Europe, ce coût s’élève à 500 millions d’euros par million d’habitants et par an. Cet état des lieux est un véritable constat d’échec. Est-il encore raisonnable de continuer à penser que nous pourrons découvrir une « super-morphine » qui serait par ailleurs sans effets secondaires ? Y a-t-il un plan B à la stratégie de la seule inhibition de la nociception ? Je crois que oui. Sur le plan neurobiologique, il faut rappeler en effet que s’il existe des systèmes endogènes inhibiteurs de la douleur (les endorphines au sens large en sont les principaux acteurs), il existe également des systèmes facilitateurs de la douleur dont Woolf, un précurseur dans le domaine, a montré qu’ils pouvaient induire un «gain» de la sensation douloureuse. Nous savons aujourd’hui que ces processus de sensibilisation ne relèvent pas directement des systèmes nociceptifs eux-mêmes mais de systèmes spécifiques de sensibilisation et de mémoire. Etonnamment, les grands axes de recherche sur la douleur se sont « enfermés » dans la seule voie de l’inhibition de la nociception alors que la stratégie consistant à réduire ou s’opposer à ce processus de gain n’a pas été véritablement explorée et exploitée. C’est la voie que nous avons choisi d’évaluer et de développer. Le rationnel physiologique et thérapeutique est simple: en s’opposant à la sensibilisation à la douleur, il devrait être possible de réduire efficacement la sensation douloureuse en particulier chronique (la douleur aiguë n’est pas seulement une douleur qui dure mais une douleur qui se sensibilise et se mémorise) et par voie de conséquence « restaurer » l’efficacité des inhibiteurs de la nociception (les antinociceptifs classiques définis par l’OMS) qui auraient perdu de leur efficacité en raison d’une hypersensibilité exagérée. Cette stratégie alternative, complémentaire de la stratégie « inhibitrice », purement anti-nociceptive, représente le fondement de ce que vous appelez notre « méthode » par l’approche nutritionnelle.
A ce titre l’article paru dans Neuropsychopharmacology (Rivat et al.) représente les fondements de cette nouvelle « méthode » de prise en charge de la douleur. Qu’y a-t-il d’original dans cet article ? A la suite d’un travail publié en 2002 dans Anesthesiology (Rivat et al.), nous avons pu montrer dans cet article que la sensibilité à la douleur pouvait être durablement modifiée à la suite d’une première expérience douloureuse surtout si elle avait été traitée par des antalgiques puissants comme un opioïde. Nous avons proposé le concept de « sensibilisation latente à la douleur » ce qui veut dire qu’après la « guérison » d’une histoire de douleur, l’individu ne revient pas à l’état initial (homéostasie) mais est devenu en réalité vulnérable à tout nouveau stimulus nociceptif. Tout nouvelle lésion tissulaire va alors se traduire par des douleurs exagérées (hyperalgésie), en particulier en termes de durée qui peuvent excéder très largement celle de la lésion. De même, nous avons pu montrer que ces animaux sensibilisés ne répondent plus ultérieurement à un stress (non nociceptif) par une analgésie (stress-induced analgesia) comme classiquement décrite chez des animaux « naïfs », mais par une réponse opposée, c’est-à-dire par une hyperalgésie (stress-induced hyperalgesia). La répétition de ce type de stress dans le temps fait apparaître des hyperalgésies de plus en plus durables pouvant perdurer plusieurs jours, excédant de très loin la durée du stress. On peut donc devenir douloureux (chronique ?) en absence de nociception mais seulement en raison de sa propre histoire, ouvrant ainsi une nouvelle fenêtre thérapeutique et jetant un pont entre sciences humaines et neurobiologiques… Ces processus de sensibilisation latente à la douleur sont durables, quasiment définitifs (allostasie). On voit bien là, les implications qu’il pourrait y avoir en termes de douleurs chroniques. Dans le même sens, nous avons pu montrer que l’administration d’une même dose d’un analgésique opioïde, comme le fentanyl, induit non pas seulement des effets différents mais carrément des effets opposés i.e. analgésique ou hyperalgésique selon qu’il s’agit d’animaux naïfs ou ayant vécu un passé douloureux « guéri ».

Je crois qu’il s’agit d’une première en pharmacologie qui ouvre (enfin ?) des ponts entre sciences humaines et biologiques. On comprend bien dans cette perspective que le traitement de ces hypersensibilités à la douleur ne relève pas d’antalgiques (antinociceptifs) en particulier d’opioïdes dont l’usage ne ferait que les renforcer, même s’ils les soulagent momentanément (voir publications précédentes de notre groupe), mais de stratégies « anti-sensibilisatrice ».
C’est sur ce terrain de la vulnérabilité excessive à la douleur liée à l’histoire d’un individu, et non plus seulement à celui de son niveau de nociception, que se situe, sans doute, l’originalité de la nouvelle approche thérapeutique nutritionnelle publiée dans l’article à paraître dans Pain.

INB
L’Equipe que vous dirigez travaille depuis de nombreuses années sur les effets antalgiques des opioides pour le traitement de la douleur. En quoi la thérapie nutritionnelle que vous proposez peut-elle apporter un avantage thérapeutique ? Pourquoi les polyamines doivent- elles être réduites de notre alimentation ? Qu’est-ce qui vous a conduit à suivre cette nouvelle voie ?

Guy Simonnet
Sur le plan mécanistique, ces 2 articles confirment nos études précédentes, à savoir que ces processus de sensibilisation latente à la douleur sont NMDA-dépendants, c’est-à-dire sont en partie supportés par des systèmes d’acides aminés excitateurs comme le glutamate. Cela signifie-t-il que le blocage de l’hyperfonctionnement des récepteurs NMDA par des antagonistes spécifiques pourrait être une solution thérapeutique pour réduire cette vulnérabilité excessive à la douleur? Evidemment non, dans la mesure où l’usage d’antagonistes NMDA induit de nombreux effets secondaires, psychodysleptiques en particulier, lors d’usage prolongé tel qu’il serait requis pour traiter ces douleurs exagérées et durables.
Nous nous sommes donc tournés vers un nouveau concept, le concept de « modulation négative » qui pourrait représenter une approche beaucoup plus « safe ». C’est ce que nous apporte la nutrition appauvrie en polyamines (Polyamine-deficient diet ou PDD). Comment ? Parmi de multiples effets, souvent très complexes, les polyamines, peuvent être considérées comme des modulateurs allostériques positifs des récepteurs NMDA. Puisque l’apport majeur des polyamines, « substances naturelles » de notre organisme, provient de notre alimentation et d’une synthèse au niveau intestinal, nous avons développé un régime alimentaire totalement appauvri en polyamines, où ces dernières n’existent qu’à l’état de traces, c’est-à-dire environ au 1/10.000ème des taux d’une alimentation standard. En réalité ces régimes alimentaires appauvris avaient été développés depuis plusieurs années par notre collègue, le Pr. J.P. Moulinoux de l’Université de Rennes1 dans le domaine de la cancérologie. Rappelons à ce sujet que les polyamines sont des facteurs de croissance synthétisés et libérés de façon excessive par les cellules tumorales d’où l’intérêt des régimes alimentaires appauvris en polyamine comme thérapie anti-tumorale en association avec les agents anti-tumoraux classiques. C’est donc en étroite collaboration avec JP Moulinoux que s’est développé ce programme de recherche. Le papier dans Pain montre tout l’intérêt d’une telle stratégie nutritionnelle. En accord avec la théorie, les PDD n’induisent aucun effet antinociceptif per se mais réduisent quasi-totalement les hyperalgésies de longue durée qui font suite à des lésions chirurgicale ou inflammatoire. On n’est plus dans le domaine « classique « de l’inhibition de la nociception mais dans la prévention de l’hypersensibilité latente à la douleur. Ceci pourrait être particulièrement pertinent pour au moins deux raisons. La première est que, en accord avec les nouveaux concepts de tolérance développés depuis plusieurs années par notre laboratoire (voir Simonnet et Rivat, Neuroreport 2003, Célérier et al., J. Neurosci. 2001 et Simonin et al., PNAS 2006), cette « simple » thérapie nutritionnelle appauvrie en polyamines se révèle également capable de restaurer toute l’efficacité antalgique de la morphine chez des animaux rendus tolérants.
La seconde raison, peut-être encore plus intéressante d’un point de vue thérapeutique, est que les régimes alimentaires appauvris en polyamines se sont révélés capables en quelques jours de , non seulement de prévenir, mais aussi de réduire (effet curatif) chez l’animal,

les douleurs chroniques même résistantes aux opioïdes (douleurs neuropathiques). Il s’agit donc d’une voie thérapeutique tout à fait nouvelle et originale. Ceci pourrait être particulièrement pertinent pour au moins deux raisons. La première est que, en accord avec les nouveaux concepts de tolérance développés depuis plusieurs années par notre laboratoire (voir Simonnet et Rivat, Neuroreport 2003, Célérier et al., J. Neurosci. 2001 et Simonin et al., PNAS 2006), cette « simple » thérapie nutritionnelle appauvrie en polyamines se révèle également capable de restaurer toute l’efficacité antalgique de la morphine chez des animaux rendus tolérants. La seconde raison, peut-être encore plus intéressante d’un point de vue thérapeutique, est que les régimes alimentaires appauvris en polyamines se sont révélés capables en quelques jours de, non seulement de prévenir, mais aussi de réduire (effet curatif) chez l’animal, les douleurs chroniques même résistantes aux opioïdes (douleurs neuropathiques). Il s’agit donc d’une voie thérapeutique tout à fait nouvelle et originale.

INB
En quoi cette nouvelle voie de thérapie nutritionnelle peut-elle être qualifiée de
« safe strategy » ?

Guy Simonnet
Tout d’abord, et encore une fois en accord avec le concept de « modulation négative », on pouvait concevoir que les PDD ne vont pas bloquer le fonctionnement de base des récepteurs NMDA (comme le font les antagonistes de ces récepteurs, d’où leurs effets secondaires si handicapants) mais seulement s’opposer à leur « overactivation » impliquée dans les processus d’hypersensibilité à la douleur. C’est effectivement le cas et nous avons pu, dans ce papier de Pain, le montrer tant au niveau mécanistique cellulaire (niveau de phosphorylation de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA) qu’au niveau comportemental. En effet, et autant que nous ayions pu le détecter, ils n’induisent aucun effet secondaire chez les animaux, même nourris exclusivement par ce régime pendant plusieurs semaines. C’est l’avantage de la modulation négative comparée au blocage (antagonistes des récepteurs). Même si l’on ne peut exclure à très long terme (plusieurs mois ?) l’apparition d’effets secondaires délétères, un essai de Phase 1 chez des patients cancéreux a montré la très bonne tolérance d’un tel régime alimentaire chez l’homme. Il y a donc un énorme bénéfice de sécurité lorsqu’ils sont comparés avec les antagonistes NMDA.
INB
Vous êtes à l’origine avec le professeur Jacques-Philippe Moulinoux de la création en oct. 2006 de l’entreprise Nutrialys (installée en Bretagne) fabriquant des aliments pour lutter contre le cancer et la douleur : 2 produits protégés par des brevets déposés en 2003 ; en quoi ces deux articles marquent-ils une nouvelle étape dans cette voie ?

Guy Simonnet
Nutrialys Santé Nutrition est une jeune entreprise qui a pour vocation de valoriser cette recherche thérapeutique nouvelle, fruit de la recherche publique. Après avoir développé et « attendu » pendant plusieurs années, il nous est apparu que cette stratégie thérapeutique innovante ne devait pas « dormir » dans nos tiroirs « académiques » et qu’il fallait passer à une étape de développement industriel, seule à même d’en faire bénéficier les patients. Si l’utilisation de tels régimes alimentaires en cancérologie était dans les cartons du Pr. JP Moulinoux depuis de nombreuses années, les données publiées dans Neuropsychopharmacology et Pain en 2007 sont les éléments fondateurs de cette nouvelle stratégie de la prise en charge des douleurs, en particulier chroniques.
Il faut bien insister sur le fait que cette stratégie nutritionnelle appauvrie en polyamines ne s’oppose, ni ne remplace la stratégie classique des antalgiques (les inhibiteurs de la nociception) bien au contraire puisque comme nous l’avons vu pour les opioïdes, elle la renforce et la restaure.Les différents brevets, propriétés des Universités de Rennes 1 et Bordeaux 2, ont conduit Nutrialys à développer Castase (Polydol à l’international) sous forme d’un soluté alimentaire buvable appétant et normo-calorique répondant à tous les besoins alimentaires qualitatifs et quantitatifs chez l’homme. Il contient moins de 10 µg/ kg de polyamines, c’est-à-dire environ 10.000 fois moins que ce que nous apporte une alimentation normale et variée. Castase n’est pas un médicament mais un "Aliment Destiné à

des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS), remboursé à ce titre par la Sécurité sociale. Son usage se fait exclusivement sur prescription médicale.
INB
Au-delà des ces régimes alimentaires «synthétiques» distribués actuellement par Nutrialys, cela signifie-t-il qu’il faut surveiller son alimention en cas de douleurs ?

Guy Simonnet
La réponse est évidemment oui. C’est effectivement une nouvelle donnée qu’il faut aujourd’hui prendre en compte dans la douleur comme cela l’est pour d’autres pathologies comme le diabète ou l’allergie, par exemple. Le fait est que nous avons une alimentation variée dont la teneur en polyamines peut-être très faible à très forte. Ces variations de teneur en polyamines peuvent non seulement varier d’un individu à l’autre en fonction de ses appétences personnelles mais aussi au regard d’habitudes alimentaires d’ordre géographique ou culturelle. On ne « mange » peut-être pas quotidiennement la même quantité de polyamines en Europe et aux USA, voire en Bretagne ou en Aquitaine. Nous devons à mon collègue JP Moulinoux d’avoir dosé les teneurs en polyamines dans plus de 400 aliments. Ces aliments ont été classés en une liste d’aliments selon leur teneur en polyamines, c’est-à-dire aliments autorisés, déconseillés ou interdits. On voit l’intérêt de conseils nutritionnels par des diététiciens confirmés dans cette nouvelle perspective thérapeutique. Dans le domaine de la prise en charge de la douleur, tout comme celle des cancers, c’est donc une prise en charge personnelle que le patient doit réaliser avec son médecin et son nutritionniste. On est donc loin du « seul » médicament qui devrait régler (à votre place ?) tous les problèmes de santé…. C’est peut-être cela aussi la médecine de demain ?
INB
Qu’en est-il aujourd’hui des essais cliniques et de la généralisation thérapeutique ?

Guy Simonnet
Plusieurs essais cliniques sont en cours dont 2 PHRC multicentriques. L’un piloté par par Bordeaux via notre CHR (Pr. P. Maurette) concerne la douleur et l’autre par Rennes est focalisé sur le cancer de la prostate (Dr. B. Cipolla). D’autres essais cliniques sont en cours sur le traitement des lombalgies chroniques, des fibromyalgies, des polyarthrites etc… Cela ne signifie pas pour autant que la recherche fondamentale sur ces thérapies nutritionnelles est arrêtée dans notre laboratoire de l’Université Bordeaux2/CNRS (UMR 5227). Des articles pré-cliniques permettant de mieux comprendre les mécanismes et les bénéfices à attendre de cette thérapie nutritionnelle sont actuellement soumis ou en cours de rédaction et ont donné lieu à 2 thèses de Neurosciences (C. Rivat, 2003 et C. Le Roy en cours). Ces travaux montrent en particulier que si la baisse du taux de polyamines dans la nutrition s’oppose à l’hypersensibilité à la douleur, un apport excessif de polyamines la favorise, rendant ainsi les individus plus vulnérables à une douleur présente ou à venir. « Dis-moi ce que tu manges… et je te dirai comment tu souffres ? » … D’autres « chantiers » tels que celui de nutrition et anxiété (une autre forme d’hypersensibilité et de vulnérabilité ?) sont ouverts. Il reste à travailler pas à pas dans l’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique de type nutritionnel.

contact :
gsimonnet(a)yahoo.com

Propos recuillis par Chantal Latié le 19 Novembre 2007 COM /INB
Yves Deris