Vous avez été une pionnière dans ce domaine de la plasticité des astrocytes et de leur nombreux prolongements. Qu’est-ce qui limitait à l’époque le développement des études sur ce sujet ?

Il y a encore 20 ans, les cellules gliales n’étaient pas très à la mode. Dans certains cercles aujourd’hui, elles ne le sont toujours pas! Même le concept de plasticité anatomique a été rarement evoqué. Quand, avec Dominique Poulain, nous avons publié nos premiers résultats en 1981 (Neuroscience, 1981, Possible morphological bases for synchronisation of neuronal firing in the rat supraoptic nucleus during lactation,) nous n’avons pas utilisé le mot plasticité car l’idée courante était que la structure du cerveau adulte était figée. Le mot plasticité est apparu surtout pour les synapses sur le plan fonctionnel. Cependant, même dans mes premiers travaux, je m’étais aperçue des nombreux changements morphologiques qui touchaient certains neurones, leurs synapses et leurs glie environnante, des changements tout à fait dynamique car réversibles.

Cette réversibilité est le point essentiel de la plasticité physiologique qui dépend de l’activité neuronale. En utilisant des techniques de microscopie éléctronique, couplées à la stéréologie, j’ai constaté que lors de stimulations physiologiques comme la lactation, il se produit une réorganisation anatomique étonnante du système hypothalamo - neurohypophysaire, illustrée par une diminution significative de la couverture gliale des neurones à ocytocine et de leur synapses et d’une augmentation du nombre de ces synapses. A la fin de la lactation, l’anatomie du système revient à son état initial, pour être réorganisé de nouveau lors d’une deuxième lactation (ou toute autre forte stimulation de l’activité de ses neurones).

Comment avez-vous été amenée à découvrir ce phénomène de réversibilité ?
Je suis une morphologiste et ma passion c’est la microscopie électronique. A l’époque, j’arrivais d’un grand laboratoire genevois où j’étudiais la libération des neuropeptides, c.à d., l’exo-endocytose, avec comme modèle, le système hypothalamo-neurohypophysaire. Quand je suis arrivée à Bordeaux dans le laboratoire de Jean Didier Vincent (Inserm U176), Dominique Poulain et Jon Wakerley venaient de décrire une activité spécifiques des neurones à ocytocine lors des stimulations physiologiques comme la lactation. En particulier, ces électrophysiologistes ont découvert que l’activité des neurones à ocytocine augmentait de façon spectaculaire et devenait synchrone dans toute la population juste avant chaque éjection de lait pendant la tétée. La question était, donc, d’identifier les bases anatomiques de cette synchronisation neuronale.
J’ai pensé chercher des synapses éléctroniques (jonctions cellulaires particulières) qui pourraient coupler directement les neurones, comme cela a été montré dans certains systèmes surtout chez les invertébrés.

Après beaucoup de travail (au moins 2 ans !), je n’en ai pas trouvé. Par contre, mes études comparatives (sur des noyaux supraoptiques des rats soumis à des conditions de neurosécrétion différentes) ont montré que le système à ocytocine adopte une morphologie très particulière quand il est stimulé, caractérisée par des nombreux neurones dont la surface n’est pas couverte par des prolongements fins des astrocytes, ce qui correspond à une rétraction gliale. Parallèlement, il y a une augmentation très significative du nombre de synapses sur ces surfaces neuronales dépourvue de glie. J’ai donc commencé a quantifier tout cela et j’ai découvert que cette situation se met en place juste avant l’allaitement, le système retournant à son état normal une fois l’allaitement terminé. J’en ai déduit l’existence donc d’un véritable exemple de plasticité glio-neuronale, activité-dépendante. Bien sûr, on ne me croyait pas trop à l’époque, mais mon affirmation reposait sur de solides analyses. De plus, pour beaucoup, ce ne pouvait être qu’un épiphénomène dans une partie pas très ‘noble’ du cerveau, l’hypothalamus ! En fait, on venait de découvrir un phénomène bien plus géneral, et depuis on l’a décrit dans des systèmes aussi divers que le cortex visuel, l’hippocampe et le tronc cérebral. Un thème, donc, tout à fait approprié à une revue de physiologie générale comme Physiological Reviews.

Dionysia Théodosis , où en est on aujourd’hui ?

Comme je viens de dire, nous savons aujourd’hui que ces phénomènes ne sont pas liés uniquement au système à ocytocine de l’hypothalamus mais qu’on les observe sur des structures aussi diverses que l’hippocampe, le cervelet et le cortex. On pourrait simplifier en disant que lorsqu’une structure nerveuse adopte une activité particulière, elle se remanie pour faire face.

Qu’ont apporté les techniques d’analyses plus récentes sur vos observations antérieures ?

C’est vrai que les types d ‘analyse que j’ai toujours effectués sont longs et minutieux et demandent beaucoup de patience (microscopie électronique, mesures, quantifications). Néanmoins, depuis le développement de l’imagerie dynamique à haut résolution, on peut visualiser tous ces fins processus astrocytaires directement et démontrer qu’ils ne sont pas stables, qu’ils bougent constamment et rapidement et que cette mobilité est étroitement liée à l’activité des synapses qu’ils entourent. Il y a maintenant de plus en plus de travaux en microscopie bi-photonique et confocale sur des tissus vivants, et c’est passionnant, car on peut visualiser ces phénomènes en direct ! Mes travaux récents ont montré en effect que ces changements se déroulent très rapidement en 1-2 heures, voire même trente minutes, ce qui nous permet de les analyser par des techniques de morphologie et d’éléctrophysiologie dans des preparations vivantes comme des tranches aigues du cerveau.

Dionysia Theodosis maintenant que cette plasticité est démontrée , quelles sont vos voies de recherche ?

Les questions sont toujours multiples. On ne connaît toujours pas les mécanismes cellulaires qui sont derrière tout cela. L’autre aspect sur lequel je travaille beaucoup, notamment avec Jean Marc Israël , c’est l’identification des molécules de signalisation, autrement dit, qu’est-ce qui dicte aux neurones, aux astrocytes de changer leur forme ? quel est le déclencheur ?.
Nous avons pu montrer que l’ocytocine elle-même pouvait induire ces changements (Nature , 1985, Ocytocin-immunochimie terminals synapse on ocytocin neurones in the supraoptic nucleus)

mais finalement nous n’avons toujours pas d’explication complète de ce mécanisme.

Votre modèle est utilisé pour les recherches actuelles, quelles en sont les implications ?

Mon modèle de « déshabillage glial » est utilisé pour étudier les conséquences des interactions neurones – glie et de leur plasticité sur la neurotransmission, et plus précisémment, sur la contribution des astrocytes dans le transfert et dans le stockage de l’information. C’est une grande partie des recherches menée par Stephane Oliet et son équipe, dont je fais partie actuellement. (Science. 2001, Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neuron ; Cell, 2006, Glia-Derived d-Serine Controls NMDA Receptor Activity and Synaptic Memory).

Pour terminer je voudrais dire que l’autre idée clef dans la recherche des mécanismes cellulaires responsable d’ une telle plasticité est une idée proposée d’abord par notre grand mentor, Ramon y Cajal : chez l’adulte ces mécanismes doivent être similaires à ceux réponsables de phénomènes similaires (synaptogenèse, interactions gliales…) au cours de développement. Cette idée se trouve renforcée par notre découverte que les systèmes adultes doués de plasticité continuent à exprimer des molécules ‘juvéniles’ indispensables à la plasticité, molécules qui disparaissent des autres structures adultes.

Dionysia Theodosis est Directeur de recherche Inserm dans l'équipe de Stéphane Oliet : Physiologie intégrée des systèmes neuroendocrines, rattachée à l'unité Physiopathologie de la plasticité neuronale de Pier Vincenzo Piazza


Propos recuillis par Yves Deris le 21 Octobre 2008 pour l'INB