INB
Laurent Groc (CNRS UMR 5091) et Francis Chaouloff (INSERM U 862), vous avez dirigé une étude publiée fin Juillet dans Nature Neuroscience : pouvez-vous nous expliquer comment est née votre collaboration sur ce sujet ?
Laurent Groc
A n’en pas douter, le fait d’avoir partagé le même bureau pendant 3 années (lors du quadriennal sabbatique de Francis au sein de l’UMR 5091) nous a permis de développer certaines idées et surtout de faire émerger des questions communes à l’un et l’autre, mais avec des prospectives très différentes. Le travail que nous avons publié est typiquement issu de nombreuses discussions scientifiques où Francis était intrigué par la nature des mécanismes cellulaires sous-jacents aux changements de transmissions synaptiques liés à des situations de stress, tandis que j'étais intéressé par l’aspect interactif et dynamique des différentes composantes de la synapse en conditions de challenges (patho)physiologiques. Et puis, un jour on s’est dit « assez parlé, on attaque les manips » !

INB
Qu’avez-vous démontré dans cette étude et par quels moyens ?
Francis Chaouloff et Laurent Groc
Quand nous sommes soumis à un stress, nos glandes surrénales sécrètent des hormones (catécholamines, corticostéroïdes) qui vont agir dans l’organisme entier. Le cortisol, l’une d’entre elles, nous permet de nous adapter physiquement et psychiquement à ce stimulus. Au-delà d’un certain seuil, ces hormones, si elles sont sécrétées de manière inadéquate (e.g. en quantités et /ou en durée), ont à l’inverse un impact négatif, favorisant l’apparition de troubles métaboliques, cardiovasculaires, psychiatriques…etc. Les données expérimentales obtenues ces dernières années ont indiqué que l’application aiguë de corticostérone (l’équivalent du cortisol humain chez le rat de laboratoire) sur des tranches d’hippocampe, et ce à des concentrations similaires à celles obtenues lors de stress intenses, stimule certains courants électriques associés à un type de récepteurs glutamatergiques, les récepteurs AMPA. De plus, les corticostéroïdes ainsi que le stress (via la libération de ces corticostéroïdes) affectent l’efficacité des réponses des synapses excitatrices (i.e. glutamatergiques) à des stimuli générant des phénomènes de plasticité positive ou négative. Néanmoins, les bases cellulaires des effets des corticostéroïdes sur les courants électriques associés aux récepteurs AMPA et sur les phénomènes de plasticité synaptique restaient jusque là inconnus. Notre étude, basée sur l’utilisation de techniques d’imagerie de suivi de nano-particules (développées dans le groupe de Daniel Choquet depuis des années), montre que la corticostérone modifie l’intensité de la transmission des synapses excitatrices, et ce en mobilisant les récepteurs AMPA de surface. A court terme, c'est-à-dire en quelques minutes, la corticostérone, via un récepteur membranaire, augmente la mobilité des récepteurs AMPA permettant ainsi aux connections synaptiques de s’adapter plus efficacement aux demandes de l’activité cérébrale, la corticostérone agissant en quelque sorte comme une alarme cellulaire en mobilisant les récepteurs membranaires! Un des effets de cette mobilisation est qu’en présence de corticostérone, les capacités de plasticité synaptique sont, dans un premier temps, augmentées. Quelques heures après l’exposition à la corticostérone, les capacités de plasticité synaptique sont, à l’inverse, diminuées, un résultat médié dans ce cas par un récepteur aux corticostéroïdes non pas membranaire mais plus « classique » (i.e. cytosolique). Cet effet antagoniste s’explique par le fait qu’après un certain délai, les corticostéroïdes n’augmentent pas seulement la mobilité des récepteurs AMPA de surface mais aussi leur nombre au niveau de la synapse, limitant de fait les possibilités de plasticité de cette dernière. En conclusion, une libération significative de corticostéroïdes entraîne deux effets physiologiques antagonistes sur la plasticité synaptique : un effet facilitateur à court terme et un effet inhibiteur à long-terme qui sont tous deux liés à des modifications du trafic de surface des récepteurs glutamatergiques de type AMPA.

Quelles sont les perspectives ouvertes par votre étude ?
La mise en évidence de ces mécanismes cellulaires ouvre de nombreuses pistes de recherche avec des retombées à la fois fondamentales et potentiellement cliniques. Par exemple, en démontrant comment la plasticité synaptique dépend de la mobilité des récepteurs membranaires, ce travail va permettre d’étudier sous un nouvel angle certains processus cognitifs complexes tels que la mémorisation. De même, on peut désormais concevoir que chez certains individus soumis à des stress importants, l’absence de mobilité des récepteurs glutamatergiques contribue à l’absence d’adaptation. La plasticité des synapses lors des états de stress dépendrait alors d’interactions dynamiques entre le cortisol et les récepteurs neuronaux qui modulent l’activité du cerveau.