François Georges, quel est le processus d'action des drogues et en particulier celui de la dopamine ?

Bien qu'elles agissent différemment au niveau moléculaire, plusieurs catégories de drogues d'abus (cocaïne, morphine, amphétamine, cannabis….), possèdent le même effet sur les circuits neuronaux de la récompense : une libération massive de dopamine.
Cette dopamine libérée suite à une récompense naturelle (nourriture, boisson sucrée..) ou bien à une récompense pharmacologique (drogues d'abus), est produite par les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (VTA). La morphine est un puissant analgésique possédant une forte composante addictive.
Cependant l'addiction à la morphine est dépendante du contexte dans lequel elle est consommée. Par exemple, lorsque la morphine est administrée en tant qu'analgésique dans un contexte médical, elle ne conduit que très rarement à des conduites addictives. En 1992, S. Johnson et R. North, de l'université d'Oregon à Portland, ont proposé que la morphine activait les neurones dopaminergiques de façon indirecte en diminuant l'activité d'une population de neurones inhibiteurs de la VTA.


Dans notre étude publiée prochainement dans PNAS, nous avons revisitée cette hypothèse, au vu des données récentes de la littérature. Nous avons en particulier collaboré pour cette étude avec le groupe de Michel Barrot, à Strasbourg, qui à découvert en 2009 une nouvelle structure cérébrale exerçant un frein inhibiteur puissant sur les neurones dopaminergiques. Il s'agit de la queue de la VTA (tVTA) appelée aussi noyau tegmental rostromédial (RMTg). Cependant, aucune étude n'a rapporté l'implication de la tVTA/RMTg dans les effets excitateurs de la morphine sur les neurones à dopamine.

L'activité des neurones dopaminergiques est également contrôlée par la transmission glutamatergique. Il a été montré par des études de comportements l'implication des récepteurs au glutamate de la VTA dans la prise volontaire de morphine chez le rat. Toutefois, l'implication de la transmission glutamatergique au niveau de la VTA dans les effets excitateurs de la morphine sur les neurones dopaminergique n'a jamais été étudiée. Nous avons combiné des approches de neuroanatomie (traçage neuronal associé à la détection immunohistochimique des récepteurs opioïde µ), de pharmacologie (inactivation de la tVTA/RMTg) et d'électrophysiologie in vivo pour identifier les cibles moléculaires et anatomiques permettant l'effet excitateur de la morphine sur les neurones dopaminergiques.

Nous avons confirmé par l'inactivation de la tVTA/RMTg que la VTA est sous contrôle GABAergique provenant de la tVTA/RMTg. Nous avons observé, en utilisant des traceurs rétro- et antérogrades, que les neurones GABA de la tVTA/RMTg projetant à la VTA possèdent des récepteurs µ au niveau de leurs axones et de leur corps cellulaire. Grâce à l'éjection intra-VTA d'antagonistes glutamatergiques (CNQX et AP5) suivi par l'administration systémique de morphine, nous avons montré que la transmission glutamatergique au sein de la VTA est également cruciale pour les effets excitateurs de la morphine sur les neurones dopaminergique de la VTA.

Notre étude montre que la morphine excite les neurones dopaminergiques par une action concertée sur les La transmission GABAergique issue des neurones de la tVTA/RMTg et sur la transmission glutamatergique de la VTA. Ainsi, l'effet excitateur de la morphine sur l'activité des neurones dopaminergique dépendra de l'influence de la balance inhibition / excitation sur les neurones dopaminergiques. Sachant que plusieurs conditions influencent cette balance inhibition/excitation (prise de drogues, stress, contexte..), on peut penser qu'en fonction de l'expérience individuelle, les propriété addictives de la morphine seront plus ou moins importantes.