Le Glutamate neurotransmetteur excitateur

Des études récentes, dont celles réalisées dans l'équipe de Christophe Mulle (Pinheiro et al, PNAS 2007), ont mis en évidence un rôle de récepteurs du glutamate dans la régulation de la libération de neurotransmetteur.

L'existence de récepteurs présynaptiques du glutamate est connue depuis un certain temps sur la base de données pharmacologiques. Cependant l'activation pharmacologique de ces récepteurs par des agonistes exogènes ne reproduit pas les conditions temporelles et spatiales de leur activation par le glutamate endogène. Les avancées récentes qui font l'objet de la revue de Paulo Pinheiro et Christophe Mulle dans Nature Reviews in Neuroscience (juin 2008) concernent en fait la mise en œuvre de ces récepteurs dans des conditions physiologiques d'activation des réseaux synaptiques.

Les modes d'action du glutamate... Le glutamate agit comme le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau des vertébrés. Il est libéré par des terminaisons synaptiques pour agir sur des récepteurs du glutamate localisés dans la membrane synaptique, en général sur la tête des épines dendritiques, dont l'action principale est de dépolariser le neurone postsynaptique et d'accroitre son excitabilité : d'où le terme de neurotransmetteur excitateur. Le glutamate est une molécule très simple mais qui peut exercer une gamme d'effets complexes. La spécialisation de ces effets repose en partie sur la très grande variété de récepteurs du glutamate, ou sur leur localisation subcellulaire. Certains sont directement couplés à un canal ionique (récepteurs ionotropiques), d'autres exercent une activité de régulation de canaux ioniques par un couplage avec des protéines G.	Les conditions d'activation des récepteurs présynaptiques du glutamate dépendent de leurs localisation par rapport à la source de glutamate, de leur affinité pour le glutamate et des caractéristiques spatio-temporelles de leur libération dans l'espace extracellulaire. Le glutamate agissant sur les récepteurs présynaptiques peut avoir pour origine la même terminaison synaptique que celle où sont positionnés ces récepteurs (autorécepteurs) ou des synapses voisines (glutamatergiques ou GABAergiques). Le glutamate peut provenir de compartiments somatodendritiques pour agir de manière rétrograde, ou encore de cellules gliales. Les conditions de la libération de glutamate et sa durée de vie dans l'espace extracellulaire conditionnent leur fonction de régulation de la transmission synaptique. Une grande avancée dans le domaine serait de pouvoir visualiser de manière résolutive dans le temps et dans l'espace la concentration de glutamate, mais les techniques ne sont pas encore disponibles.	Les récepteurs ionotropiques du glutamate facilitent en général (mais pas toujours) la libération de neurotransmetteur et ont des effets à court terme. Les mécanismes de cette facilitation sont encore mal compris du fait de la difficulté d'accéder aux terminaisons synaptiques pour une étude détaillée. La combinaison de l'imagerie bi-photon et la possibilité d'enregistrer directement certains boutons synaptiques devraient permetter d'apporter des réponses à ces questions. On pense que la facilitation dépend d'une dépolarisation de la membrane présynaptique et de la modulation directe de l'entrée de Ca2+ dans la terminaison. Une activation prolongée des ces récepteurs pourrait aboutir à une dépression de la libération par un mécanisme de type métabotropique (couplé à une protéine G) qui est loin d'être clarifé. Les récepteurs métabotropiques du glutamate pourraient inhiber la libération de neurotransmetteurs par l'inactivation de canaux calciques, l'activation de conductances potassiques ou une régulation directe de la machinerie d'exocytose.	Là encore, les mécanismes mis en jeu dans des conditions physiologiques d'activation par le glutamate endogène sont peu étudiés. Les récepteurs du glutamate contrôlent de manière fine l'activité des réseaux synaptiques soit à un niveau local, homosynaptique, ou en agissant comme senseur de l'activité des synapse voisines ou des cellules gliales. Ce sont des acteurs clefs dans la plasticité synaptique à court terme et peuvent à ce titre exercer un effet d'inducteur de changements d'efficacité synaptique à plus long terme. Leur rôle dans l'activité des réseaux de neurones et dans les fonctions supérieures du cerveau demande en général à être étudié en détail. Ils constituent néamoins d'ores et déjà des cibles pharmacologiques très intéressantes pour régler localement l'activité d'un réseau synaptique sans pour autant affecter les propriétés générales de la transmission synaptique. Christophe Mulle est directeur de l'Unité Cnrs 5091 et de l'équipe(lien) "Physiopathologie de la transmission synaptique glutamatergique" Paulo Pinheiro est post doc dans cette même équipe,(lien)





			COM INB

Le glutamate principal neurotransmetteur excitateur du cerveau...

	Pinheiro PS, Mulle C. "Presynaptic glutamate receptors: physiological functions and mechanisms of action" Nat Rev Neurosci. 2008 Jun;9(6):423-36. Review.